Альтернативный путь активации системы комплемента

Система комплемента — это часть иммунной системы, которая усиливает (дополняет) способность антител и фагоцитарных клеток очищать организм от микробов и поврежденных клеток, способствовать воспалению и атаковать клеточную мембрану патогена. Она является частью врожденной иммунной системы, которая не адаптируется и не изменяется в течение жизни человека. Однако система комплемента может быть задействована и активирована антителами, вырабатываемыми адаптивной иммунной системой. Система комплемента состоит из ряда небольших белков, синтезируемых печенью и циркулирующих в крови в виде неактивных предшественников. При стимуляции одним из нескольких триггеров протеазы в системе расщепляют определенные белки, высвобождая цитокины и запуская каскад дальнейших расщеплений. Большая часть белков и гликопротеинов, составляющих систему комплемента, синтезируется гепатоцитами. Но значительные количества также производятся тканевыми макрофагами, моноцитами крови и эпителиальными клетками мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта. Все три пути активации приводят к образованию гомологичных вариантов протеазы C3-конвертазы. Классический путь активации комплемента обычно требует наличия комплексов антиген-антитело (специфический иммунный ответ), тогда как альтернативный путь может быть активирован спонтанным гидролизом компонента 3 комплемента (C3), чужеродным материалом, патогенами или поврежденными клетками. Путь маннозосвязывающего лектина может быть активирован гидролизом C3 или антигенами без присутствия антител (неспецифический иммунный ответ). Во всех трех путях C3-конвертаза расщепляет и активирует компонент C3, образуя C3a и C3b, и вызывает каскад дальнейших событий расщепления и активации. C3b связывается с поверхностью патогенов, что приводит к большей интернализации фагоцитирующими клетками путем опсонизации. Классический путь запускается активацией C1-комплекса. C1-комплекс состоит из 1 молекулы C1q, 2 молекул C1r и 2 молекул C1s, или C1qr2s2. Это происходит, когда C1q связывается с комплексом IgM или IgG, связанным с антигенами. Один пентамерный IgM может инициировать этот путь, тогда как для его запуска необходимо несколько, в идеале шесть, IgG. Это также происходит, когда C1q связывается непосредственно с поверхностью патогена. Такое связывание приводит к конформационным изменениям в молекуле C1q, что приводит к активации двух молекул C1r. C1r — это сериновая протеаза. Затем они расщепляют C1s (другую сериновую протеазу). Компонент C1r2s2 теперь расщепляет C4, а затем C2, образуя C4a, C4b, C2a и C2b (исторически больший фрагмент C2 назывался C2a, но теперь обозначается как C2b). C4b и C2b связываются, образуя C3-конвертазу (комплекс C4b2b), которая способствует расщеплению C3 на C3a и C3b. C3b впоследствии соединяется с C4b2b, образуя C5-конвертазу (комплекс C4b2b3b). Это изменение формы позволяет связываться плазменному белку фактору B, что позволяет фактору D расщеплять фактор B на Ba и Bb. Bb остается связанным с C3(H2O), образуя C3(H2O)Bb. Этот комплекс также известен как жидкофазная C3-конвертаза. Эта конвертаза, C3-конвертаза альтернативного пути, хотя и вырабатывается лишь в небольших количествах, может расщеплять множество белков C3 на C3a и C3b. Считается, что комплекс нестабилен до тех пор, пока не свяжется с пропердином, белком сыворотки. Добавление пропердина образует комплекс C3bBbP, стабильное соединение, которое может связывать дополнительный C3b, образуя C5-конвертазу альтернативного пути. C5-конвертаза альтернативного пути состоит из (C3b)2BbP (иногда называемого C3b2Bb). После образования С5-конвертазы (либо в виде (C3b)2BbP, либо C4b2a3b по классическому пути) комплементная система следует одному и тому же пути независимо от способа активации (альтернативный, классический или лектиновый). С5-конвертаза расщепляет С5 на С5а и С5b. С5b последовательно связывается с С6, С7, С8, а затем с множеством молекул С9, образуя мембраноатакующий комплекс.