Действие игры происходит спустя несколько лет после событий Ninja Gaiden 3. На Токио обрушиваются бесконечный дождь и толпы демонов, всё это связано с возвращением некоего древнего зла. Основной протагонист игры, молодой ниндзя по имени Якумо, должен остановить разрушение мира демонами и, помимо прочего, расквитаться с главным героем всей серии, ниндзя Рю Хаябусой.