40-летний Эцио Аудиторе да Фиренце поднялся на вершины иерархии ордена ассасинов. Отомстив убийцам отца и братьев, он покинул Рим и наслаждается жизнью на своей вилле. Действие начинается в 1499 году, когда Эцио после разговора с Минервой бежит из Рима вместе со своим дядей Марио Аудиторе.