В No More Heroes мы играем за большого поклонника аниме - Трэвиса Тачдауна. Нам предстоит, вооружившись лазерной катаной, разъезжать по большому калифорнийскому городу Санта-Дестрой на мотоцикле. Игра не ограничивает нас в действии, мы можем сами выбрать, куда хотите отправиться. Даже жители городка живут своей жизнью и постоянно предлагают нам приключения. Случайным образом Трэвис стал членом Организации Асассинов, и теперь он должен выследить десятерых передовых наемных убийц и нейтрализовать их.