Снова Дезмонд продолжает изучать память Эцио, который в этот раз — уже опытный 52-летний мастер-ассасин. Искусный убийца отправляется далеко на восток, туда, где действовал несколько веков назад другой знакомый нам ассасин — Альтаир ибн Ла-Ахад. Cам Дезмонд в современности лежит в коме, и только успешное завершение миссии поможет ему из этого состояния выйти.